第四季，故事不仅围绕Leonard，Sheldon，Howard和Raj四位可爱的物理天才，以及隔壁的金发美女Penny展开，还增加了新角色，这些亮相人物会给剧迷们带来什么新惊喜？Leonard（约翰尼·盖尔克奇JohnnyGalecki饰）和Penny（凯莉·库柯KaleyCuoco饰）分手后，决定继续做普通朋友与此同时，经过几个月的短信交流，Sheldon终于决定和神经生物学家Amy约会，这可是他人生中的首次约会。和他堪称绝配的Amy，最终是否能成为他的女朋友？Penny对“谢米恋”大感兴趣，却发现自己成了尴尬的电灯泡。本季中，Howard的女友Bernadette也将回归，而他的好基友Raj还停留在不能和女人正常交流的阶段。