1999年5月1日晚，平安市黄建明与跟他共同实施贷款诈骗的银行信贷员沈杨发生口角，一怒之下将沈杨撞死。王列在不明真相的情形下替黄建明承担了罪责。沈菲怀疑王列是故意杀死其弟，刑警窦尔申受命调查。因证据不足，王列按交通肇事罪被判入狱。两年后，王列出狱。女友杨彤已与黄建明结婚。王列拒绝了黄建明的补偿。但两人仍保持着从小情同手足的关系。黄建明的妹妹豆豆从美国回来，主动追求王列。沈菲的丈夫、银行副行长赵哲亦参与了贷款诈骗案。他与窦尔申的妻子、舞蹈演员陈小倩有婚外情，某次约会，因飞机失事双双遇难。窦尔申与沈菲发现真相后由相互抵触而逐渐产生感情。但双方始终不敢向对方表明自己的感情。公安机关发现当年的交通肇事案有重大隐情，窦尔申再度展开侦查。《永不回头2001版》采用了较为二次元的故事逻辑和真挚的表演方式，《永不回头2001版》的风格灵动，剧中造型精美有佳，表现手法很吸睛，反套路恋爱喜剧《永不回头2001版》的剧情让人欢乐的同时，通过细腻的表演将“姐弟恋”和“健康恋爱”两个现实话题摆到了公众面前。